Meer over MDR 1

MDR1-gen defect

In dit artikel neem ik u mee doorheen een basis genetica om u vervolgens wat meer uitleg te geven over het MDR1-gendefect dat onder andere bij Shelties voorkomt. Na wat praktische informatie verwijs ik u tot slot door naar de gespecialiseerde literatuur indien u zich in het onderwerp wil verdiepen.

Het hoofddoel van deze tekst is de lezers ervan bewust te maken dat honden, die drager zijn van het gemuteerde MDR1-gen, bepaalde risico’s lopen bij inname van bepaalde stoffen. Van het MDR1-gendefect zelf zal de hond echter nooit ziek worden.

Genetica in een notendop

Genen zijn de hoofdrolspelers in de erfelijkheid. Zij bevatten de informatie voor alle erfelijke eigenschappen. Een gen is een geïdentificeerd stukje van het DNA dat de code maakt voor de productie van een bepaald eiwit. Een allel is een variant van een gen. Genen liggen verspreid op de chromosomen. Elk gen neemt een welbepaalde plaats op het chromosoom in (= locus). Ze bepalen alle basale kenmerken (b.v. vachtkleur en –lengte, kleur van de ogen, …). Verder zijn genen verantwoordelijk voor het overervingsproces van bepaalde eigenschappen. Vandaar dat sommige rassen (maar ook mensen) aanleg hebben voor bepaalde aandoeningen. Je kan stellen dat de opeenvolging van alle genen de unieke streepjescode van je hond vormt.

MDR1 onder de loep

MDR staat voor Multi (meerdere) Drug (geneesmiddelen) Resistance (weerstand). Het is ook bekend onder de nieuwe naam ABCB1. Het is de naam van een gen, niet van een ziekte. Het gen kan normaal (+) of gemuteerd (-) zijn. De MDR1 status van de hond (-/-, +/- of +/+) geeft weer of de hond al dan niet drager is van het gemuteerde gen. Doordat de bescherming rond de hersenen niet optimaal werkt, kunnen bepaalde medicijnen en antiparasitaire middelen de hond ziek maken of zelfs fataal voor hem zijn. Het MDR1-gen defect is aangeboren en kan autosomaal recessief overgeërfd worden.

De overerving is autosomaal. Dit betekent dat de eigenschap niet geslachtsgebonden is. De – pool kan zowel van vader als van moeder komen. Er zijn niet meer mannelijke pups dan vrouwelijke pups aangetast en omgekeerd.

Recessief omdat er twee allelen nodig zijn om de afwijking tot uiting te laten komen. Dit wil zeggen dat alleen honden met twee – allelen (duidelijke) symptomen zullen vertonen. Als ze twee – allelen hebben, hebben ze een – van vader en een – van moeder geërfd.

Zoals hierboven vermeld, bevat elk gen de code voor de productie van eiwit. Het MDR1-gen is hier geen uitzondering op: het genereert P-glycoproteïne (P-gp). Dit is een transporteiwit dat deel uitmaakt van verschillende barrières in het lichaam (ter hoogte van darm, testikels, hersenen, …). Het pompt op die plaatsen stoffen terug. Daardoor kunnen de schadelijke molecules de barrière niet passeren. Als er in dit gen een foutje is geslopen, is dit gen niet in staat het eiwit P-gp te vormen dat de hersenen beschermt tegen te hoge concentraties aan bepaalde stoffen in de hersencellen. Er ontstaat dan een overgevoeligheidsreactie. P-gp is verantwoordelijk voor het “wegpompen” van een groot aantal substraten. Daarom wordt er nog constant nieuwe medicatie ontdekt.

De symptomen van intoxicatie zijn heel uiteenlopend: overmatig speekselen, spiertrillingen, oriëntatiestoornissen, zwalkend lopen, duidelijke zwakte in de poten, verwijde pupillen, bewusteloosheid, coma en – in het ergste geval – het overlijden van de hond.

Het “Departement of Veterinary Clinical Sciences” van de Washington State University wordt wereldwijd vernoemd als toonaangevend voor hun kennis in verband met het MDR1-gen.

In de jaren ’80 ontdekten de onderzoekers van bovengenoemde universiteit dat de overgevoeligheid voor ivermectine wordt veroorzaakt door een mutatie in het gen MDR1. Sindsdien wordt de lijst van werkzame stoffen die problemen kunnen veroorzaken langer en langer… en beperken de schadelijke stoffen zich niet tot antiparasitaire middelen. Hun labo, het “Veterinary Clinical Pharmacology Lab” (VCPL), publiceert geregeld interessante informatie. (http://www.vetmed.wsu.edu/depts-vcpl/)

Uit een doctoraatsonderzoek van 2013, blijkt dat slechts een minderheid van de Sheltie-eigenaars de MDR1 status van zijn hond kende. Inmiddels is MDR1 opgenomen in de rasfiche en wordt door de meeste fokkers hierop getest.

Er zijn inmiddels heel wat hondenrassen waarbij de mutatie op het MDR1-gen werd vastgesteld:

Kort- en langharige Schotse collie, Shetland sheepdog, Australische herder, Old English Sheepdog (Bobtail), langharige Whippet, McNab, Windhond, Wäller, witte Zwitserse herder, Border collie, Bearded collie, Duitse herder en alle kruisingen met één van bovengenoemde rassen. De lijst wordt nog voortdurend aangevuld..

De overerving

De MDR1-test kan drie resultaten opleveren:

  • Vrij: MDR1 +/+ normaal homozygoot. Uw pup met allelenpaar +/+ heeft van zijn ouders twee gezonde genen meegekregen. Hij geeft de mutatie niet door aan zijn nakomelingen.
    Het P-glycoproteïne vervult zijn taak en pompt de gevaarlijke bestanddelen weg zoals het moet. Er dringen dus geen schadelijke stoffen binnen door de bloedhersenbarrière.
  • Drager: MDR1 +/-, heterozygoot. Uw pup heeft van 1 ouder een normaal gen (+) gekregen en van de andere ouder een gemuteerd (-). De + zorgt dat een deel van het P-gp wordt gemaakt. De – zorgt dat een deel niet wordt gevormd. Dragers hebben wel een functioneel P-gp, maar in verhouding met een vrije hond soms toch iets minder goed werkend. Daarom zijn er gevallen bekend van +/- honden die toch gevoelig reageren op (hoge) doseringen. De hond geeft de mutatie door (statistisch gezien aan 50% van de nakomelingen).
  • Aangetast of lijder: MDR1 -/- gemuteerd homozygoot. Uw pup heeft van beide ouders het defecte gen meegekregen. Hij geeft de mutatie altijd door.
    De pompfunctie van de P-glycoproteïne werkt niet. Bijgevolg kunnen er schadelijke stoffen door de bloedhersenbarrière binnendringen.
http://bssc.be/images/MDR1_NL.jpg
Wat er gebeurt er bij hondjes met MDR1 gendefect?

De volgende tabel, gebaseerd op het kwadraat van Punnett, kan u helpen om de overdraagbaarheid te visualiseren.

http://bssc.be/images/MDR1_nl_table.jpg
Kwadraat van Punnett

Concreet

Is uw hond “vrij” (+/+), dan moet u in principe geen rekening houden met de overgevoeligheid. Toch blijft het belangrijk dat u zich houdt aan de voorgeschreven dosis bij het toedienen van geneesmiddelen of antiparasitaire middelen.

Hebt u een hond met MDR1 +/-, dan kan er een lichte tot matige overgevoeligheid optreden bij het toedienen van risicomiddelen.

Is uw hond “aangetast” (-/-), dan is hij uiterst gevoelig voor de medicijnen en antiparasitaire middelen die u in de lijst hieronder vindt. Ten opzichte van een +/+ hond, wordt de uitwerking van de stoffen vermenigvuldigd met 10 ( of meer).

Er bestaat bovendien een vermoeden dat er – onafhankelijk van de overgevoeligheid – bij MDR1 -/- honden een ontregeling voorkomt in het endocrien systeem dat instaat voor de hormonenhuishouding. Cortisol is er een van. Er is sprake van een verlaagde cortisolspiegel die kan leiden tot een verminderd herstelvermogen in geval van ziekte of het slecht beheersen van stress. Bovendien zouden MDR1 -/- honden een verhoogde kans hebben om een chronische darminfectie te ontwikkelen. De studies zijn niet talrijk en bovendien niet altijd sluitend. Dit wordt in de komende jaren ongetwijfeld vervolgd!

Wat kan u doen?

  • Sowieso is het altijd verstandig om het voorzichtigheidsprincipe toe te passen, d.w.z. uw hond behandelen als had hij een -/- status. Alleen op die manier kunnen ongelukken vermeden worden. Er is voldoende keuze in antiparasitaire behandelingen en geneesmiddelen om een veilig middel te gebruiken.
  • Pols of uw dierenarts op de hoogte is van het MDR1-gen defect en de gevolgen ervan.
  • Kleef een etiket met het MDR1 resultaat in het gezondheidsboekje zodat dit nooit uit het oog verloren wordt. Vermeld de MDR1 status bij een eventuele spoedopname of bij hospitalisatie.
  • Speel in geen geval zelf voor dokter, maar roep de hulp van een professional in!

Het is tenslotte niet omdat uw hond lijder is van het MDR1-gen defect dat hij daarom uit de fok moet gebannen worden. Het verleden heeft de fokkers en wetenschappers geleerd dat er soms van een ras zoveel dieren werden uitgesloten dat er problemen zijn ontstaan van inteelt en met andere erfelijke afwijkingen. Natuurlijk heeft uw hond andere waardevolle kwaliteiten en belangrijke genen die in een doordachte combinatie van groot belang zijn voor de genetische diversiteit binnen het ras.

Het MDR1 dossier is nog steeds in evolutie. Elk jaar worden gevaarlijke bestanddelen aan de lijst toegevoegd. Wend u tot uw dierenarts in geval van twijfel!

Uw hond laten testen

Bij het lezen van dit artikel, bent u vast overtuigd van het belang om de MDR1 status van uw hond te kennen. Alleen op die manier kunt u vermijden dat uw aangetaste hond een verboden product binnen krijgt. Er zijn meerdere labo’s waar u terecht kunt voor een DNA-test. U kunt de staalname via een swab (= soort staafje met een borsteltje) zelf uitvoeren. Of u kunt zich richten tot uw dierenarts.  Hij kan ook via een bloedafname een staal nemen en de formaliteiten voor u in orde brengen.

Hoe verloopt de staalname?

  • Geef uw hond zeker 30 minuten voor de staalname geen voedsel. Het materiaal dat u nodig hebt, werd u bezorgd door het labo. Hou een schaar of een tangetje bij de hand. U zal het staafje moeten inkorten nadat u het gebruikt hebt.
  • Neem een swab zonder het borsteltje aan te raken.
  • Steek het borsteltje tussen het bovenste tandvlees en de wang.
  • Speeksel bevat geen DNA. Het is dus belangrijk dat u stevig tegen de wang wrijft. Draai daarbij de swab gedurende ongeveer 30 seconden rond.
  • Steek de swab in de bijgeleverde omslag en knip het borsteltje op ongeveer 1 centimeter af. Raak het borsteltje zeker niet aan! Sommige labo’s vragen het borsteltje terug in een buisje. Dat kan gevuld zijn met een bewaarvloeistof. Mors die niet!
  • Indien u het monster moet terugbezorgen in een buisje, kleef dan het bijbehorend etiket (dat u vindt bij de tube) op de fiche. Vervolledig de gegevens van de hond in kwestie op het document.
  • Breng de monsters naar de post (gebruik eventueel een gepaste omslag) en klaar is kees!

De volgende labo’s voeren de testen uit. De lijst is niet volledig en kan aangevuld worden.

     

Onvolledige lijst met medicatie die een overgevoeligheidsreactie veroorzaken of kunnen veroorzaken bij honden met het gemuteerd gen.

De lijst met risicomiddelen wordt nog elke dag langer… Ze is nu al indrukwekkend en bevat ontwormingsmiddelen, antiparasitaire middelen, middelen tegen braken en misselijkheid, maar ook kankerbestrijders, antibiotica, ontstekingsremmers, … Het ziet ernaar uit dat de lijst nog lang niet af is!

  • Ivermectine (antiparasitair middel, ontwormingsmiddel) : Cardomec®, Ivomec®, Advantage®, …
  • Doramectine (antiparasitair middel, ontwormingsmiddel) : Dectomax®, …
  • Abamectine (antiparasitair middel, ontwormingsmiddel) : Enzec®, …
  • Milbemycine, selamectine et moxidectine (antiparasitair middel, ontwormingsmiddel) : Milbemax®, Interceptor®, Sentinel®, Program®, Advocate®, Guardian®, Cydectine®, …
  • Emodepside (antiparasitair middel) : Profender®
  • Loperamide, loperal (antidiarrhéique) : Imodium®, Diacure®, Imossel®, …
  • Acepromazine (tranquiliser et pre-anestheticum)
  • Butorphenol (pijnstiller et pre-anestheticum)
  • Vincristine, doxorubicine et vinblastine (chemotherapie)
  • Selamectine (antiparasitair middel, ontwormingsmiddel) : Stronghold®, …
  • Cyclosporine (middel om afstotingsverschijnselen te onderdrukken)
  • Digoxine (hartmedicatie)
  • Doxycycline (antibioticum)
  • Morphine, buprenorphine, fentanyle (pijnstiller)
  • Domperidone (anti-emeticum) : Motilium®, Motilyo®, …
  • Gerpafloxacine (antibioticum)
  • Erythromycine (antibioticum)
  • Sparfloxacine (antibioticum)
  • Ondansetron (anti-emeticum)
  • Kinidine (hartmedicatie)
  • Ebastine
  • Dexamethason (hormoontherapie)
  • Paclitaxel (kankerbestrijder)
  • Mitoxantrone (kankerbestrijder)
  • Etoposide
  • Oestradiol (oestrogenen)
  • Rifampicine

Mealey, K.L. (2004). Therapeutic implications of the MDRA-gene.

Gramer, I., Leidolf, R., Döring, B., Klintsch, S., Krämer, E.V., Yalcin, E., et al. (2010).  Breed distribution of the nt230(del4) MDR1 mutation in dogs.

Martinez, M., Modric, S., Sharkey, M., Troutman, L., Walker, L. – Mealey, K. (2007). The pharmacogenomics of P-glycoprotein and its role in veterinary medicine.